Una nuova nanoparticella PLGA teranostica sensibile al pH per la terapia con cattura di neutroni di boro nel trattamento del mesotelioma

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 620 (2023) Citare questo articolo

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Questo studio mira a sviluppare nanoparticelle di acido polilattico-co-glicolico (PLGA) con un approccio innovativo guidato dall'imaging basato sulla terapia con cattura di neutroni di boro per il trattamento del mesotelioma. I risultati qui riportati dimostrano che le nanoparticelle PLGA che incorporano catene di oligo-istidina e l'agente teranostico AT101 a doppio Gd/B possono essere sfruttate con successo per fornire una dose terapeutica di boro alle cellule di mesotelioma, significativamente più elevata rispetto alle cellule mesoteliali sane, come valutato mediante ICP- SM e risonanza magnetica. Il rilascio selettivo è pH-sensibile sfruttando il pH leggermente acido dell'ambiente extracellulare del tumore e innescato dalla protonazione dei gruppi imidazolici dell'istidina. Dopo l'irradiazione con neutroni termici, sono state valutate la sopravvivenza delle cellule tumorali e sane e la capacità clonogenica. I risultati ottenuti sembrano molto promettenti, fornendo ai pazienti affetti da questa malattia rara un’opzione terapeutica migliorata, sfruttando le nanoparticelle PLGA.

Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore aggressivo con una prognosi infausta la cui incidenza e mortalità sono funzione della passata esposizione all’amianto, anche dopo un periodo di latenza di 30-50 anni. Il MM è riconosciuto come una malattia professionale rara per la quale non esiste alcuna terapia efficace e la sopravvivenza mediana dopo la diagnosi è inferiore a 9-12 mesi1,2. Il MM è un tumore disseminato che si estende all'intera pleura o peritoneo. Le radioterapie convenzionali hanno un’efficacia limitata a causa della presenza di numerosi tessuti radiosensibili, che limitano la dose massima erogabile ai noduli maligni. Al giorno d’oggi, le terapie mirate rappresentano uno dei principali obiettivi della ricerca sul cancro e si prevede che molti progressi futuri nel trattamento del cancro deriveranno da questo approccio. Tuttavia, non esiste ancora una terapia efficace basata sul targeting molecolare contro il MM. Rimane, fondamentalmente, una sfida per i medici eseguire una diagnosi precoce del MM a causa della mancanza di conoscenza di biomarcatori precisi del MM. Nonostante i numerosi studi volti a trovare biomarcatori adeguati nel sangue e nei versamenti pleurici, questi sforzi non hanno ancora prodotto uno strumento diagnostico efficace3,4. Pertanto, l’opzione terapeutica standard rimane una biopsia invasiva seguita da una chemioterapia con cisplatino e Pemeterxed, con o senza Bevacizumab5, con molti effetti collaterali e bassa efficacia. In questo contesto, le nanoparticelle polimeriche possono rappresentare una buona opzione per la somministrazione di farmaci e agenti di imaging alle cellule tumorali del mesotelioma, migliorando l’efficacia terapeutica e diagnostica e diminuendo la tossicità fuori bersaglio6. Le nanoparticelle possono rilasciare farmaci in modo specifico nel sito del tumore grazie alla maggiore permeabilità locale e all’effetto di ritenzione. Tra i diversi polimeri biodegradabili, che recentemente hanno ricevuto grande attenzione, le nanoparticelle di acido polilattico-co-glicolico (PLGA-NP) sono state proposte come agenti di rilascio per il trattamento del cancro7,8,9,10. Tra i sistemi di somministrazione di farmaci approvati dalla FDA statunitense, i PLGA sono alcuni dei polimeri biodegradabili più efficaci, grazie alle loro proprietà di rilascio controllato e prolungato, alla bassa tossicità e alla biocompatibilità con tessuti e cellule. In questo articolo, abbiamo caricato le PLGA-NP con un composto a doppia terapia-diagnostica che trasporta un agente di contrasto per risonanza magnetica (MRI) basato su Gd e una porzione di carborano (cluster lipofili icosaedrici contenenti atomi di boro) utilizzato per la terapia a cattura di neutroni (NCT) . L'NCT è un esempio di terapia mirata con buona efficacia e bassa tossicità che fornisce una morte cellulare tumore-selettiva11,12,13. Più specificamente, questa terapia può combinare l'irradiazione con neutroni termici a bassa energia con la presenza di agenti contenenti boro nei tessuti patologici presi di mira. I neutroni vengono catturati dal 10B non radioattivo, innescando una reazione nucleare di decadimento che rilascia particelle alfa e 7Li, provocando un elevato danno biologico in circa 10 µm di diametro, che è inferiore al diametro medio di una cellula di mammifero. Pertanto, somministrando boro e producendo radiazioni alfa selettivamente nelle cellule malate, gli NCT possono uccidere quelle patologiche risparmiando i tessuti sani circostanti. Queste caratteristiche rendono la BNCT un trattamento promettente per metastasi diffuse e tumori infiltranti come il mesotelioma, che non possono essere trattati o sono resistenti ai metodi solitamente applicabili in una massa tumorale localizzata, come la radioterapia convenzionale o la chirurgia14. La BNCT è stata applicata al melanoma cutaneo, ai tumori cerebrali, della testa e del collo e una grande quantità di dati clinici è stata raccolta attraverso diversi studi clinici (fase I/II) condotti in Giappone, Stati Uniti, Paesi Bassi, Svezia, Finlandia, Argentina e Taiwan15,16. Nakamura e colleghi hanno recentemente sviluppato un acido ialuronico contenente sodio mercaptoundecaidro-closo-dodecaborato (BSH) specificamente somministrato al MM in modelli murini preclinici17. Inoltre, nel 2006, un piccolo numero di pazienti con MM è stato trattato in modo sicuro con BNCT in Giappone, ottenendo una significativa palliazione dei sintomi18. Tuttavia, per ottenere l'efficacia della BNCT, i trasportatori di boro devono rispettare diverse condizioni: (i) bassa tossicità sistemica; (ii) elevata selettività per le cellule tumorali; (iii) lunga emivita all'interno del tumore per tutta la durata del trattamento. È stato stimato che per ottenere un trattamento efficace siano necessari circa 10-30 μg di B per grammo di massa tumorale, utilizzando un tempo di irradiazione tollerabile e una sorgente di neutroni adeguata19. I due composti attualmente utilizzati negli studi clinici sono la p-borono-l-fenilalanina (BPA) (utilizzata negli studi sul glioblastoma, sul cancro della testa e del collo e sul melanoma) e BSH (progettato per il trattamento del tumore al cervello). Questi agenti producono un rapporto di concentrazione di boro nel tumore rispetto al tessuto normale compreso tra 3 e 6, consentendo un trattamento sicuro e abbastanza efficace. Tuttavia, è opinione diffusa nella comunità scientifica che un’applicazione clinica più ampia della BNCT sarà possibile quando la capacità di colpire le cellule tumorali sarà ulteriormente migliorata19. Come esempio di una strategia di targeting di successo, le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) caricate con AT101 sono state proposte dal nostro gruppo come trasportatore lipidico endogeno per il rilascio specifico di boro a diversi tipi di tumori come il melanoma20, le metastasi polmonari del seno21 e recentemente mesotelioma22. AT101 (Schema 1) è un duplice agente contenente una porzione di carborano funzionalizzata con un agente di contrasto a base di Gd. Tra i derivati ​​del boro, i carborani occupano una posizione speciale sia per il loro elevato contenuto di boro (10 atomi di B) che per la loro versatilità chimica unita ad un'elevata stabilità in vivo23,24,25,26.